A resistência a proteína C ativada é causada por uma mutação pontual na seqüência do gene do Fator V caracterizada pela substituição de uma guanina (G) por uma adenina (A) na posição 1691. Esta substituição resulta na troca da arginina 506 do Fator V por uma glutamina (R506Q). O produto do gene do Fator V com esta mutação é chamado de fator V de Leiden. Uma vez que essa substituição de aminoácidos ocorre no principal sitio de ligação a Proteína C ativada, o Fator V de Leiden é clivado e inativado de forma insatisfatória, resultando assim no acúmulo de Fator Va e em um processo de coagulação aumentado com consequente aumento do risco de trombose. A freqüência alélica dessa mutação é dez vezes maior que a de qualquer outro fator de risco genético para trombose como a ausência de proteína C ou antitrombina III. Os portadores homozigotos desta mutação possuem um risco de 50 - 100 vezes e os hterozigotos de 5 - 10 vezes maior de desenvolvimento da doença quando comparados com os não portadores do Fator V de Leiden. Na presença de outro fator de risco (tabagismo, contraceptivos orais) a probabilidade de trombose aumenta ainda mais.